Sam položaj i namena grada u dramatičnim godinama XV veka, odredili su njegovu burnu istoriju. Tvrdjava je sagradjena na istorijskoj vetrometini, pa je bilo normalno očekivati ratne vihorove oko njenih stamenih zidina.
Turska invazija
Već devet godina po zidanju grada, napao ga je sultan Murat II i zauzeo (1439. godine). Zatim ga je po sporazumu sa Madjarima, vratio Despotu Djurdju 1444. godine, no ne za dugo jer ga je već 1453. godine, a zatim i 1456. godine opsedao i tukao topovima Muratov naslednik Mehmed II. Te godine je umro i stari despot i posle toga Turci (1459. god.) osvajaju grad. Time nestaje i samostalne srednjevekovne srpske države, no Srbi uz Madjare nastavljaju dalju borbu iz Ugarske i napadaju grad (bezuspešno) još i 1476. i 1501. godine.
Od Turaka grad preuzimaju Austrijanci u poznatim ratovima u XVII i XVIII veku, kada su i Beograd i Smederevo povremeno bili zauzimani (1688, 1707. i najzad još i 1789. godine) i ponovo padali u turske ruke, bilo borbama bilo ugovorima o miru.
Prvi srpski ustanak
Novembra 1805. godine Karadjordje je oslobodio Smederevo i smederevski dizdar Muharem Guša predao je Karadjordju ključeve drevnog zdanja pod krošnjama stoletnog duda.
Smederevo je ponovo postalo važan politički i kulturni centar. Iz manastira Bogovanje Karadjordje je premestio najvišu narodnu ustanovu Sinod, koji je promenio ime u Praviteljstvujušči sovjet serbski. Prvi predsednik Sovjeta je bio umni prota Mateja Nenadović, a u Smederevu Mladen Milovanović. Sovjet je delovao u Smederevu do oslobodjenja Beograda 1807. godine. Jedna od prvih odluka ustaničke skupštine, održane u Smederevu bila je da se izdvoji 50 hiljada dukata za popravku Tvrdjave oštećene u borbi. Iz Smedereva se Karadjordje i Sovjet obraćaju crnogorskom vladiki Petru Petroviću Njegošu za pomoć i sklapanje bratskog saveza. Pomoć je tražena i od austrijskog cara Franje I i od Srba u Trstu i Zemunu. Iz ovog grada je potekla inicijativa Sovjeta da se povedu direktni pregovori sa Portom radi zaključenja mira, poznatog u istoriji kao Ickov mir. Smederevo je u to vreme posetio sremskokarlovački profesor bogoslovije Lukijan Mušicki, a septembra 1806. godine svoje sposobnosti stavlja na raspolaganje ustanicima prvi srpski prosvetitelj, jedan od najvećih umova srpske književnosti 18. veka, Dositej Obradović. Nesrećne 1813. godine, posle sloma Karadjordjevog ustanka, mnoge smederevske porodice su našle utočište preko Dunava.
Predaja gradova
Još snažniji teror i želja za slobodom izazvali su II srpski ustanak sa Milošem Obrenovićem na celu. Na vest o ustanku Turci su sve Smederevce zatvorili u Tvrdjavu kao taoce tri meseca, ali su stanovnici sela prišli ustanicima i nastavili borbu. Kada su se prilike normalizovale Smederevo je počelo da se razvija kao značajno trgovinsko mesto. Turska posada ostala je u Tvrdjavi sve do 1867. godine kada je sultan Abdul Azis konačno predao sve gradove knezu Mihailu Obrenoviću.
Dugo je, zatim, grad služio kao vojno slagalište i kasarna srpske vojske, dok najzad nije, posle prvog svetskog rata, 1918. godine potpuno napušten.
